I型跨膜糖蛋白B7-H3(CD276)
一、B7-H3的定義與分子特性
基本屬性
B7-H3（CD276）是B7免疫調(diào)節(jié)蛋白家族的成員，于2001年首次被發(fā)現(xiàn)[1]。作為Ⅰ型跨膜糖蛋白，其結(jié)構(gòu)包含：
l 胞外區(qū)：兩種亞型——2IgB7-H3（1個IgV+1個IgC結(jié)構(gòu)域）和4IgB7-H3（串聯(lián)重復的IgV-IgC結(jié)構(gòu)域，人類主要表達形式）[8]。
B7-H3異構(gòu)體4IgB7-H3和2IgB7-H3的結(jié)構(gòu)域：
l 跨膜區(qū)及胞內(nèi)尾：胞內(nèi)尾短（45個氨基酸），無已知信號基序[6]。
l 基因定位：人類染色體15q24.1，含12個外顯子，編碼316個氨基酸[8]。
蛋白家族關系
B7家族包括B7-1、B7-2、PD-L1等，B7-H3與其他成員有20%-27%的序列相似性。其配體尚未明確，但多數(shù)研究認為它通過抑制T細胞功能參與免疫調(diào)節(jié)[6]。
二、B7-H3在腫瘤中的雙重作用機制
（一） 免疫調(diào)節(jié)功能
抑制抗腫瘤免疫
抑制CD4?/CD8? T細胞增殖，減少IL-2、IFN-γ分泌，通過調(diào)控NFAT/NF-κB/AP-1信號通路抑制T細胞活化[6,10]。
促進腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）向M2型（促瘤表型）極化[10]。
阻礙T細胞浸潤并誘導耗竭，導致免疫逃逸[10]。
共刺激作用的爭議
早期研究提示其可能激活T細胞，但近年證據(jù)更支持其以共抑制功能為主[9]。
（二）非免疫促瘤機制
直接促癌效應
遷移與侵襲：通過EMT（上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化）和上調(diào)MMPs（基質(zhì)金屬蛋白酶）促進轉(zhuǎn)移[3]。
血管生成：上調(diào)VEGF表達，誘導缺氧微環(huán)境[3,10]。
耐藥性：激活PI3K/AKT、MAPK通路，上調(diào)抗凋亡蛋白（如BCL-2）[3]。
信號通路特異性
Functions and mechanisms of B7-H3 in cancer[2]
三、B7-H3的臨床意義與治療應用
（一）作為預后標志物
過表達與不良預后：在肺癌、前列腺癌、乳腺癌等20+癌種中高表達，且與轉(zhuǎn)移、耐藥及生存期縮短正相關[5,3,9]。
表達異質(zhì)性：在低表達或轉(zhuǎn)移性癌中需進一步研究[7]。
（二）靶向治療策略
抗體偶聯(lián)藥物（ADC）
HS-20093（翰森制藥）：靶向B7-H3的ADC，獲中國NMPA突破性療法認定，用于小細胞肺癌（ES-SCLC）和骨肉瘤，Ⅲ期臨床中。
YL201（宜聯(lián)生物）：全球首個B7-H3 ADC，Ⅰ期臨床ORR達40.8%，DCR 83.6%（n=287），尤其在SCLC、鼻咽癌顯效[11]。
BGB-C354（百濟神州）：針對晚期實體瘤（肺癌/HNSCC），已進入中國臨床。
其他創(chuàng)新療法
雙/三特異性抗體：增強免疫細胞靶向性[12]。
CAR-T細胞：靶向B7-H3的CAR-T在實體瘤試驗中[12,10]。
放射免疫療法：同位素標記抗體提升局部殺傷[12,15]。
聯(lián)合治療前景
與化療、PD-1抑制劑聯(lián)用可克服耐藥性，如B7-H3高表達導致缺氧微環(huán)境削弱PD-1療效[14, 10]。
四、研究熱點與突破性進展
ADC藥物的臨床突破
2025年《Nature Medicine》報道YL201的顯著療效，奠定B7-H3作為實體瘤治療新靶點的地位[11]。
前列腺癌治療的潛力
B7-H3在激素敏感/去勢抵抗/神經(jīng)內(nèi)分泌型前列腺癌中穩(wěn)定表達，不易產(chǎn)生選擇性壓力，是理想的ADC靶點[13]。
機制研究的深入
發(fā)現(xiàn)其通過表觀遺傳修飾調(diào)控基因表達[12]。
髓系細胞表達提示其兼具免疫檢查點潛力[13]。
五、總結(jié)與展望
B7-H3憑借免疫抑制與直接促瘤的雙重作用，成為腫瘤治療的關鍵靶點。其ADC藥物（如HS-20093、YL201）的臨床突破標志著實體瘤治療進入新階段。未來需進一步探索：
配體與受體相互作用的分子機制；
耐藥性解決方案（如聯(lián)合靶向代謝通路）；
擴大適應癥至低表達癌種[14,15,13]。
截至2025年，全球至少35項B7-H3靶向療法進入臨床，涵蓋ADC、CAR-T、雙抗等，預示其將成為繼PD-1后腫瘤免疫治療的支柱靶點之一[15]。
參考文獻：
1. B7-H3: a costimulatory molecule for T cell activation and IFN-gamma production. Chapoval AI, Ni J, Lau JS, et al.Nat Immunol.2001;2:269–274. [PMID: 11224528]
2. Research progress of B7-H3 in malignant tumors. Shuaixiang Zhao et al.[2025-05-30]
3. 免疫檢查點 B7-H3 在癌癥中作用研究進展. 陳沛然等.
4. High B7-H3 expression with low PD-L1 expression identifies armored-cold tumors suggesting potential anti-B7-H3 therapy in triple-negative breast cancer.[PMID: 38280882]
5. DS-7300 Data at ESMO Shows Promising Early Clinical Activity in Patients with Advanced Solid Cancers. Daiichi Sankyo Company, Limited.[2021-09-17]
6. The third group of the B7-CD28 immune checkpoint family: HHLA2, TMIGD2, B7x, and B7-H3. Murali Janakiram et al.[PMID: 28258693]
7. Immune checkpoint B7-H3 is a potential therapeutic target in prostate cancer.[PMID: 39709589]
8. The relevance of B7-H3 and tumor-associated macrophages in the tumor immune microenvironment of solid tumors: recent advances. Shuo Luan et al.[PMID: 40385054]
9. B7-H3在腫瘤免疫中的研究進展. 高春濤等. [2020-08]
10.B7-H3 immunoregulatory roles in cancer. Keywan Mortezaee et al. Biomed Pharmacother. 2023 Jul:163:114890. [PMID: 37196544]
11. A B7H3-targeting antibody-drug conjugate inadvanced solid tumors: a phase 1/lb trial. Yuxiang Ma et al. Nat Med. 2025 Mar 13. [PMID: 40082695]
12. High B7-H3 expression with low PD-L1 expression identifies armored-cold tumors in triple-negative breast cancer. Jie Mei et al. NPJ Breast Cancer. 2024 Jan 27;10(1):11.
13. B7-H3 as a Dual Clinically Relevant Checkpoint and Antibody Drug Conjugate Target Expressed Across Adenocarcinoma and Neuroendocrine Prostate Cancers. Shivang Sharma et al.[2025-01-24]
14. Tumor Immunotherapy Targeting B7-H3: From Mechanisms to Clinical Applications. Yining Guo et al. Immunotargets Ther. 2025 Mar 27:14:291-320. [PMID: 40171330]
15. https://www.phirda.com/artilce_36904.html?module=trackingCodeGenerator
